汇报医生：揭阳市人民医院 张淳嘉 点评专家：揭阳市人民医院 夏维林 慢性髓性白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、 嗜酸性粒细胞、 嗜碱性粒细胞增多为其特征。95%以上的患者具有Ph染色体，所有的 CML都有BCR和ABL1基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使 CML 患者的 10 年生存率达 85%～90%，尼洛替尼、达沙替尼等二代 TKI治疗 CML 能够获得更快更深的分子学反应。但国内市场上TKI药物的选择仍十分有限，无法满足所有患者在疗效和安全性上的需求。 2019年氟马替尼的上市给慢粒专家和患者都带来了极大的鼓舞，很大程度上补充了目前临床上的用药需求，疗效和安全性的双向优化也让患者得到了切实的获益。这里分享的几个氟马替尼的用药案例，患者基本情况各不相同，但是在用药疗效和安全性上的获益却是实实在在的。 病例讲解 张淳嘉 主治医师 血液内科主治医师 毕业于暨南大学 硕士研究生 从事血液内科工作8年 病 例 一 病例介绍 19岁女性，因“发热1月余，发现白细胞升高2天”于2020-6-28入院 初步检查 血常规：WBC 667.12×109/L，BASO% 1.9%，EO% 2.2%，Hb 70g/L，PLT 262×109/L。 生化全套：LDH 1032U/L。 上腹CT：脾肋下长度约11cm。 骨髓细胞形态学：慢性髓性白血病（慢性期）骨髓象，骨髓原始细胞 3.5%，外周血原始细胞3%。 骨髓活检：未发现纤维化。 RQ-PCR检测：BCR/ABL210 34.91%。 染色体核型分析：20个中期象核型中，均可见Ph染色体，且表现为涉及9,22,16号染色体的多重断裂产生的易位。 入院诊断 慢性髓性白血病 慢性期（EUTOS积分 高危，Ph阳性，ACAs） 诊疗方案 TKI治疗：2020-7-8开始予氟马替尼 600mg qd 后期随访 1.1M 2020-8-23 BCR-ABL1/ ABL1 0.00%，分子学监测示患者达到MR4.0分子学反应。 2.2M 2020-10-9 BCR-ABL1/ ABL1 0.28%，疑患者出现耐药，查耐药基因示阴性。 3.3M 2020-11-14 BCR-ABL1/ ABL1 0.05%，分子学监测示患者达到早期分子学缓解。 病 例 二 病例介绍 57岁男性，因“确诊慢性髓性白血病2年”于2020年8月24日入院。 病史：患者2年前因腹胀在外院就诊，完善骨穿等检查确诊CML 慢性期，FISH BCR/ABL融合基因 51%，拒绝TKI治疗，服用羟基脲控制白细胞，白细胞可下降至正常，腹胀缓解，3月前再次出现腹胀，伴骨痛，外院血常规示WBC 68×109/L，PLT 1000×109/L。 就诊检查： 血常规：WBC 81.32×109/L，BASO% 1.9%，EO% 2.2%，Hb 119g/L，PLT 1489×109/L。 生化全套：LDH 949 U/L。 上腹CT：脾不大。 骨髓细胞形态学：慢性髓性白血病（慢性期）骨髓象，骨髓原始细胞 1%，外周血原始细胞1%。 骨髓活检：未发现纤维化。 RQ-PCR：BCR/ABL 210 56.10%。 激酶突变：未发现耐药基因。 染色体核型分析：46，XY[20]，20个中期象核型中，未见异常染色体克隆。 入院诊断 慢性髓性白血病 慢性期（Ph 阴性？） 诊疗方案 TKI治疗：2020-9-2开始予氟马替尼 600mg qd。 后期随访 1.1M 2020-11-6 BCR-ABL1/ ABL1 12.39% 2.3M 2020-12-23 BCR-ABL1/ ABL1 3.92%，分子学监测示患者达到早期分子学缓解。 病 例 三 病例介绍 60岁男性，因“发热、纳差伴少尿5天”于2019-6-20就诊于我院肾内科入院，后因发现白细胞明显升高转入我科 初诊检查： 血常规：WBC 47.58×109/L，BASO% 2%，EO% 1.8%，Hb 83g/L，PLT 1127×109/L。 生化全套：LDH 601U/L。 上腹CT：脾肋下长度约9cm。 骨髓细胞形态学：慢性髓性白血病（慢性期）骨髓象，骨髓原始细胞 5%，外周血原始细胞4%。 骨髓活检：无骨髓纤维化。 RQ-PCR检测：BCR/ABL210 63.75%。 染色体核型分析：20个中期象核型中，细胞核型均存在9和22号染色体易位产生的Ph染色体。 入院诊断 慢性髓性白血病 慢性期（EUTOS积分 高危，Ph阳性） 诊疗方案 TKI治疗：2020-6-25 伊马替尼 400mg qd，2020-2患者自行停药，9月份复查分子水平升高，骨髓涂片骨髓原始细胞22%，达到急变标准，活检提示区域性纤维组织明显增生，激酶突变检测未发现耐药基因，建议患者allo-HSCT、化疗，患者均拒绝，于2020-9-27开始予氟马替尼600mg qd治疗。 后期随访 1.2019-8-7伊马替尼1M BCR-ABL1/ ABL1 10.94% 2.2019-10-9 伊马替尼3M BCR-ABL1/ ABL1 1.22%，分子学监测示患者达到早期分子学缓解 3.2019-12-14 伊马替尼6M BCR-ABL1/ ABL1 0.63%，分子学监测示患者达到早期分子学缓解 4.2020-9-24 自行停药半年 BCR-ABL1/ ABL1 37.75% 5.2020-11-6 氟马替尼1M BCR-ABL1/ ABL1 14.53%，提示转入慢性期，分子学监测示患者达到早期分子学缓解 病 例 四 病例介绍 60岁男性，因“发现腹部肿物3月余”于2020-4-6就诊。 初诊检查： 血常规：WBC 252×109/L，BASO% 2%，EO% 2.9%，Hb 113g/L，PLT 498×109/L。 生化全套：LDH 933U/L。 上腹CT：脾肋下长度约8.35cm。 骨髓细胞形态学：慢性髓性白血病（慢性期）骨髓象，骨髓原始细胞 2%，外周血原始细胞 1%。 骨髓活检：纤维组织多灶性增生。 RQ-PCR：BCR/ABL210 152.16%。 染色体核型分析：10个中期象核型中，细胞核型均存在9和22号染色体易位产生的Ph染色体。 入院诊断 慢性髓性白血病 慢性期（EUTOS高危，Ph阳性） 诊疗方案 TKI治疗：2020-4-12 伊马替尼 400mg qd治疗，治疗3月检测分子学未达到EMR，更换氟马替尼 600mg qd，服药约3月（期间自行停药10余天）复查达EMR。 后期随访 1.2020-5-15伊马替尼1M BCR-ABL1/ ABL1 33.00% 2.2020-7-11 伊马替尼3M BCR-ABL1/ ABL1 20.84% 3.2020-8-29 氟马替尼1M BCR-ABL1/ ABL1 2.19% 4.2020-11-12 氟马替尼3M BCR-ABL1/ ABL1 0.29%，分子学监测示患者达到早期分子学缓解。 疗 效 总 结 4例患者均达到早期分子学缓解，疗效得到认可。 《氟马替尼与伊马替尼治疗初诊慢性粒细胞白血病的有效性和安全性比较》研究统计示：治疗6周期末，氟马替尼600mg和400mg组CcyR率优于伊马替尼组，但无明显统计学差异，P＞0.05。 分子学反应方面，第3个周期末，氟马替尼600mg组EMR率明显高于伊马替尼组，P=0.002. 后 期 随 访 及 小 结 1.2例以氟马替尼作为一线TKI治疗的患者，均达到早期分子学缓解。 2.1例存在附加染色体（ACAs） 的患者，以氟马替尼作为一线治疗，可达到早期分子学缓解。 3.2例伊马替尼效果欠佳转换成氟马替尼的患者，分子水平均得到明显下降。 4.氟马替尼安全性良好，虽然有1例患者出现严重血液学AE，但最终可耐受。 专家点评 夏维林 主任医师 揭阳市人民医院血液内科主任、输血科主任 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会髓系肿瘤学组委员 广东省医学会血液分会委员 广东省医师协会委员 广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员 根据国内外指南，中高危的慢粒患者一线治疗优先选择二代TKI进行治疗。甲磺酸氟马替尼是我国首个原研的二代新型TKI。因此面对以上这四个情况较为复杂的高危患者我们优先选择氟马替尼进行治疗。 对于Case1和3患者进行治疗观察，Case1患者初诊一线用药，服用氟马替尼三个月后即达到MMR治疗水平。Case3患者因停药急变，经氟马替尼治疗后患者分子学水平明显缓解，我们考虑患者深度缓解后再进行HSCT。Case2患者虽错过最佳治疗时间，但在氟马替尼治疗后仍获得较好疗效。Case4为伊马替尼疗效不佳患者早期转换为氟马替尼也取得良好疗效。 四例患者通过氟马替尼治疗在疗效和安全性上的表现都让我们和患者感到满意。通过这四个病例，可以看到氟马替尼不仅仅在新诊断患者上具有较好的疗效，也能在一线TKI疗效不佳早期转换的患者中也取得令人满意的治疗效果。 参考文献 1. 成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版) 2. 慢性髓系白血病中国诊断与治疗指南（2020年版） 3. Hochhaus A , Baccarani M , Silver R T , et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia[J]. NPG Open Access, 34(4). 4.刘佳, 谢晓宝, 顾伟英,等. 氟马替尼与伊马替尼治疗初诊慢性粒细胞白血病的有效性和安全性比较[J]. 白血病.淋巴瘤, 2016, 25(009):526-530.
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